Антибиотики данной группы названы макролидами из-за структуры, содержащей макроциклическое лактонное кольцо из 14-16 атомов (эритромицины и кларитромицин и др.), и азалидами (азитромицин), имеющие в макроциклическом лактонном кольце дополнительно атом азота.

Агликон макролидов – эритронолид представляют собой циклическую систему, состоящую из 13 углеродных атомов (14-членное лактонное кольцо):

Различают эритронолиды А, В, С:

Эритронолид В отличается от эритронолида А отсутствием гидроксила в положении 12, а эритронолид С – только пространственным расположением некоторых функциональных групп.

Природные эритромицины А, В, С - cмесь макролидных антибиотиков, продуцируемых штаммом Streptomyces erythreus , основным компонентом которой является эритромицин A:

эритромицин	брутто формула	М.м.	R ₁	R ₂
А	С ₃₇ Н ₆₇ NО ₁₃	734	ОН	СН ₃
В	С ₃₇ Н ₆₅ NО ₁₂	718	Н	СН ₃
С	С ₃₆ Н ₆₅ NО ₁₃	720	ОН	Н

Суммарное содержание эритромицина А,эритромицина В и эритромицина С: не менее 93,0 % и не более 102,0 % в пересчете на безводное вещество; – эритромицин В: не более 5,0 %; – эритромицин С: не более 5,0 %.

Эритромицина эстолат–полусинтетический продукт, получен-ный из продукта ферментации.

Эритромицин(эстолат)	брутто формула	М.м.	R ₁	R ₂
А	С ₅₂ Н ₉₇ NО ₁₈ S	1056	ОН	СН ₃
В	С ₅₂ Н ₉₇ NО ₁₇ S	1040	Н	СН ₃
С	С ₅₁ Н ₉₅ NО ₁₈ S	1042	ОН	Н

Содержаниеэритромицина эстолат не менее 86,0 % и не более 102,0 % в пересчете на безводное вещество: – эритромицин В: не более 5,0 %; – эритромицин С: не более 5,0 %.

Кларитромицин и азитромицин являются полусинтетическими аналогами эритромицина, полученные из продукта ферментации. Агликон кларитромицина отличается от эритромицина тем, что гидроксильная группа при C ₆ замещена на метоксильную группу (6-метоксиэритромицин).

Агликон азалидов представляет собой циклическую систему, состоящую из 13 углеродных атомов и атома азота в положении 10 (15-членное лактонное кольцо):

К агликонам макролидов и азалидов присоединяются дезоксисахара (аминосахара, нейтральные сахара) через β –гликозидную связь.

Аминосахара (дезозамин) присоединяются к молекуле агликона гликозидной связью в положении 5, а нейтральные сахара (кладиноза, микароза)– в положении 3.

Эритромицины А, В, С и полусинтетическое производное кларитромицин содержат аминосахар дезозамин (3-диметиламино-4,6 - дидезоксигексопиранозу). Различаются между собой по содержанию нейтральных сахаров: эритромицины А и В, полусинтетические производные азитромицин и кларитромицин содержат кладинозу, а эритромицин С – микарозу.

Эритромицин ингибирует синтез бактериальных белков, проявляет бактериостатическое действие, может проявлять и бактериоцидное действие по отношению некоторых видов микробов при определенных концентрациях.

Кларитромицин лучше абсорбируется и меньше чем эритромицин раздражает ЖКТ. Пологают, что его активность в 2-4 раза превосходит таковую у эритромицина по отношению к ряду стрептококков и стафилакокков и некоторым другим микроорганизмам.

Активность азитромицина в 2-4 раза меньше чем у эритромицина, однако, он активнее других макролидов по отношению к определенным анаэробным организма

Физические свойства антибиотиков – макролидов и азалидов

Название и химическая структура лекарственного вещества	Описание, растворимость
ЭРИТРОМИЦИН Erythromycinum *ERYTHROMYCIN* (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R) -4- [(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-α-L- рибо- гексопиранозил)-окси]-14-этил-7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6- [[3,4,6тридезокси-3-(диметиламино) -β-D -ксило -гексопиранозил] окси] оксациклотетрадекан-2,10-дион (эритромицин А).	Белый или слегка желтый порошок либо бесцветные или слегка желтые кристаллы. Слегка гигроскопичен. Мало растворим в воде (растворимость уменьшается при увеличении температуры), Легко растворим в 96 % спирте, растворим в метаноле. Удельное вращение от –71 до –78 ^о (2% -ный раствор в абсолютном этиловом спирте).
ЭРИТРОМИЦИНА ЭСТОЛАТ Erythromycini estolas *ERYTHROMYCIN ESTOLATE* Основной компонент : (3 R ,4 S ,5 S ,6 R ,7 R ,9 R ,11 R , 12 R ,13 S ,14 R )-4-[(2,6-дидезокси-3- С- метил-3- О- метил-α-L- рибо- гексопиранозил)окси]-14-этил-7,12,13-тригидрокси-3,5-7,9,11,13-гекса-метил-6-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-2- О -пропионил-β-D- ксило- гексопиранозил]окси]-оксациклотетрадекан-2,10-дионадодецилсуль-фат (эритромицина А 2’’-пропионата додецил-сульфат).	Белый или почти белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в 96 % спирте, растворим в ацетоне. Практически не растворяется в кислоте хлороводородной разведенной.
КЛАРИТРОМИЦИН Clarithromycinum *CLARITHROMYCIN* (3 R ,4 S ,5 S ,6 R ,7 R ,9 R ,11 R ,12 R ,13 S ,14 R )-4-[(2,6-дидеокси-3- С -метил-3- О -метил-α-L- рибо -гексо-пиранозил)-окси]-14-этил-12,13-дигидрокси-7-метокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-β-D- ксило -гексо-пиранозил]-окси]оксациклотетрадекан-2,10-диона (6- О -метилэритромицин А).	Белый или почти белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в ацетоне и в метиленхлориде, малорастворим в метаноле. Гигроскопичен. Удельное оптическое вращение от -94 до -102 ^о (0,25% -ный раствор в метиленхлориде).Содержит 1 или 2 молекулы воды.
АЗИТРОМИЦИН Azithromycinum *AZITHROMYCIN* (2 R ,3 S ,4 R ,5 R ,8 R ,10 R ,11 R ,12 S ,13 S ,14 R )-13-[(2,6-дидезокси-3- С -метил-3- О -метил-α-L- рибо гексо-пиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гепта-метил-11-[[3,4,6-тридез-окси-3-(диметиламино)-β-D- ксило -гексопирано-зил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он.	Белый или почти белый порошок. Практически нерас-творим в воде, легко растворим в этаноле и в метиленхлориде. Гигроскопичен. Удельное вращение от –45 до –49 ^о (2% -ный раствор в абсолютном этиловом спирте).

Для идентификации препаратов снимают ИК-спектры, которые должны совпадать с таковым стандартных образцов препаратов.

Используются также хроматографические методы ТСХ, ВЭЖХ для идентификации и определения сопутствующих примесей.

Для идентификации эритромицина хроматографируют на пластинке со слоем силикагеля G. Подвижная фаза: смешивают 4 объема 2-пропанола, 8 объемов раствора 150 г/л аммония ацетата, доведенного до рН 9,6 раствором аммиака, и 9 объемов этилацетата. Пластинку высушивают на воздухе и проявляют опрыскиванием раствором анисового альдегида и нагревают при температуре 110°С в течение 5 мин.

Эритромицин обнаруживают с помошью цветных реакций. При растворении в ацетоне и концентрированной хлороводородной кислоте раствор приобретает оранжево-красное окрашивание, переходящее в красное, а затем в фиолетово-красное. С концентрированной серной кислотой эритромицин образует красно-коричневое окрашивание, а при нагревании на водяной бане с ксангидролом – красное.

Количественное определение препаратов проводят методом ВЭЖХ в условиях хроматографирования для определения сопутствующих примесей.

Биологическую активность препаратов определяют микробиологическим методом диффузии в агар.

Контроль чистоты

Сопутствующие примеси в эритромицине определяют жидкостной хроматографией в условиях хроматографирования: колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сополимеромстирол-дивинилбензола Р с размером частиц 8 мкм (размер пор 100 нм); подвижная фаза: к 50 мл раствора 35 г/л дикалия гидрофосфата Р, доведенного до рН 9,0±0,05 кислотой фосфорной разведеннойР, прибавляют 400 мл воды Р, 165 мл 2-метил-2-пропанола Р, 30 мл ацетонитрила Р и доводят водой Р до объема 1000 мл.

Предельное содержание примесей в эритромицине:

– любая примесь (не более 3,0 %);

– сумма примесей (не более 7,0 %).

R ₁ = OH, R ₂ = CH ₃ : Эритромицин F.
R ₁ = R ₂ = H: N -Деметилэритромицин А.
Эритромицин Е.
Ангидроэритромицин А.
Эритромицина А еноловый эфир.
Псевдоэритромицина А еноловый эфир.

Примесь тиоцианата (не более 0,3 %) в эритромицине определяют по оптической плотности УФ-спектрофото-метрическим методом.

Сопутствующие примеси в эритромицине эстолате определяют также жидкостной хроматографией в условиях хроматографирования: – колонка длиной 0,25 м и внутренним ди-аметром 4,6 мм, заполненная силикагелемоктилсилильным для хроматографии с размером частиц 5 мкм; подвижная фаза: смешивают 35 объемов ацетонитрила и 65 объемов раствора, со-

держащего 3,4 г/л калия дигидрофосфата и 2,75 г/л триэтиламина, доведенного до рН 3,0 кислотой фосфорной разведенной.

Предельное содержание примесей в эритромицине эстолате:

– примеси А, В, С, D, Е, F, G (не более 3,0 %);

– любая другая примесь (не более 0,2 %);

– сумма примесей (не более 5,0 %);

– свободный эритромицин не более 6%.

Сопутствующие примеси в кларитромицине определяют жидкостной хроматографией в условиях хроматографирования:колонка длиной 0,10 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 3,5 мкм; подвижная фаза А: раствор 4,76 г/л

калия дигидрофосфата Р, доведенный кислотой фосфорной разведенной Р или раствором 45 г/л калия гидроксида Р до рН 4,4,

и профильтрованный через фильтрационный комплект С ₁₈ ; подвижная фаза В: ацетонитрил Р1.

Предельное содержание примесей в кларитромицине:

– любая другая примесь (не более 1,0 %);

– сумма примесей (не более 3,5 %).

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E,F, G, H, I, J, К, L, M, N, O, P.

A. R ₁ =CH ₃ ,R ₂ =OH,R ₃ =H:2-Деметил-2-(гидроксиметил)-6- O -метилэритро-миин A (кларит-ромицин F).

B. R ₁ = R ₂ = R ₃ = H: 6- O -Метил-15-норэритромицин A.

P. R ₁ = R ₃ = CH ₃ , R ₂ = H: 4′,6-Ди- O -метилэритромицин A.

C. R ₁ = R ₂ = CH ₃ , R ₃ = H: 6- O -Метил-эритромицин А ( E )-9-оксим.

G. R ₁ = R ₂ = R ₃ = CH ₃ : 6- O -Метилэритромицин A ( E )-9-( O -метилоксим).

J. R ₁ = CH ₃ , R ₂ = R ₃ = H: Эритромицин A ( E )-9-оксим.

M. R ₁ = R ₃ = H, R ₂ = CH ₃ : 3’’- N -Деметил-6- O -метилэритромицин A ( E )-9-оксим.

D. R ₁ = R ₂ = R ₃ = H: 3’’- N -Деметил-6- O -метилэритромицин A.

E. R ₁ = R ₂ = CH ₃ , R ₃ = H: 6,11-Ди- O -метилэритромицин A.

F. R ₁ = R ₃ = CH ₃ , R ₂ = H: 6,12-Ди- O -метилэритромицин A.

H. R ₁ = CHO, R ₂ = R ₃ =H:3’’- N -Деметил-3′- N -формил-6- O -метилэритромицин A.

I. 3- O -Декладинозил-6- O -метилэритромицин A.

K.(1 S ,2 R ,5 R ,6 S ,7 S ,8 R ,9 R ,11 Z )-2-Этил-6-гидрокси9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-β-D- ксило гексопирано-зил]oкси]-3,15-диоксаби-цикло[10.2.1] пентадека-11,13-диен-4-он (3- O -декладинозилl-8,9:10,11-диангидро-6- O -метилэритромицин A-9,12-геми-кетал.

L. R = H: 6- O -Метилэритромицин A ( Z )-9-оксим.

O. R = CH ₃ : 6- O -Метилэритромицин A ( Z )-9-( O -метилоксим).

N. (10 E )-10,11-Дидегидро-11-деокси-6- O -метилэритромицин A.

Сопутствующие примеси в азитромицине определяют жидкостной хроматографией в условиях хроматографирования:колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная кремнийорганическимполимером аморфным октадецилсилильным эндкепированным для масс-спектрометрии Р сразмером частиц 5 мкм; подвижная фаза А: раствор 1,80 г/л динатрия гидрофосфата безводного Р, доведенный до рН 8,9 кислотой фосфорной разведенной Р или раствором натрия гидроксида разведенным Р; подвижная фаза В: метанол Р1 — ацетонитрил Р1 (250:750, об/об).

Предельное содержание примесей в азитромицине:

– примесь В (не более 2,0 %);

– примеси А, С, Е, F, G, Н, I, L, M, N, O, P (не более 0,5 %);

– сумма примесей D и J (не более 0,5 %);

– любая другая примесь (не более 0,2 %);

– сумма примесей (не более 3,0 %).

А. R ₁ = OH, R ₂ = R ₆ = H, R ₃ = R ₄ = R ₅ = CH ₃ :6-Деметилазитромицин.

В. R ₁ =R ₆ =H,R ₂ =R ₃ = R ₄ = R ₅ =СH ₃ : 3- O -Дезоксиазитромицин (азитромицин В).

С.R ₁ =OH,R ₂ =R ₃ =R ₅ =CH ₃ ,R ₄ =R ₆ = H:3’’- О -Деметилазитромицин (азитромицин С).

D.R ₁ =OH,R ₂ =R ₃ =R ₄ =CH ₃ ,R ₅ =СН ₂ ОН,R ₆ =Н:14-Деметил-14-(гидроксиметил) азитромицин (азитромицин F).

F. R ₁ = OH, R ₂ = R ₄ = R ₅ = CH ₃ , R ₃ = СНО, R ₆ = Н: 3’- N -Деметил-3’- N -формилазитромицин.

I. R ₁ = OH, R ₂ = R ₄ = R ₅ = CH ₃ , R ₃ = R ₆ = Н:3’- N -Деметилазитромицин.

O. R ₁ = OH, R ₂ = R ₃ = R ₄ = R ₅ = R ₆ = CH ₃ : 2-Дезэтил-2-пропилазитромицин.

E. 3’-( N,N -Дидеметил)азитромицин (аминоазитромицин).

G. 3’- N -Деметил-3’- N- [(4-метилфенил)cульфонил]азитромицин.

H. 3’- N -Деметил-[[4-(ацетиламино)фенил]cульфонил]-3’- N- деметилазитромицин.

J. 13- O- Декладинозилазитромицин.

L. Азитромицин-3’- N -оксид.

M. 3’-( N,N -Дидеметил)-3’- N -формилазитромицин.

N. 3’-Де(диметиламино)-3’-оксоазитромицин.

K. С ₁₄ , 1’’-Эпоксиазитромицин (азитромицин E).

P. Структура неизвестна.

Хранение. Хранят препараты по списку Б, в защищенном от света месте при комнатной температуре.